关于成功基因治疗制造和商业化的见解

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基因治疗的成功制造和商业化

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行业前景

1989年,美国国家卫生研究院(NIH)进行了第一次获得批准的基因治疗研究,并首次提供了证据,证明人类细胞可以进行基因改造,并在不造成伤害的情况下送回患者体内。自那以来,该行业显著增长,截至2019年8月,22种基因和基因修饰细胞疗法获得了各国监管机构的批准。1截至10月2020年10月,已批准六个基因和基因改性细胞疗法在美国使用,包括7月2020年7月2020年的最新批准,用于TeCartus™。

临床试验持续增长,截至去年年底,全球共有352种基因疗法和452种基因修饰和细胞免疫疗法在临床试验中。2虽然基因治疗的大多数目前的试验仍然是I阶段I或II〜91%,但基因改性和基于细胞的免疫检查〜97%,全球有近50次试验,即在III期。这表明未来几年在几十个基因治疗产品批准。事实上,FDA预计每年的新型基因治疗申请加倍,前FDA专员斯科特·戈特利布预测,到2025年,美国每年将在10至20个基因疗法之间进行批准。3.

支持这种临床和商业进展是大量的投资和公司增长。基因和基因改性细胞治疗的投资第二年最高,2019年提出了76亿美元,并在全球工作有496家基因治疗公司。2但是,这一成功并非没有挑战。当我们涵盖这份电子书时,基因疗法旨在彻底改变目前的医疗保健范例,从患者治疗到药物供应物流,以及对这些疗法的承诺执行的最佳方式仍在发展。

基因治疗如何工作?

基因治疗是使用基因改性技术来修复,更换或纠正体内的损伤。对于工作的基因疗法,必须将遗传物质引入细胞以治疗疾病,这些疾病最有效地使用载体输送系统实现。病毒制造良好的载体,用于提供遗传物质,因为它们已经进化到通过感染细胞进行递送基因。用于基因治疗的病毒载体被修饰,以确保它们不会导致患者的传染病。用于基因疗法的最常用的病毒载体包括逆转录病毒,腺病毒,腺相关病毒(AAV)和慢病毒。虽然正在探索正在探索用于提供基因治疗的非病毒方法,但病毒载体仍然是最受欢迎的方法,迄今为止迄今为止迄今为止迄今为止递送的最流行的方法。4.

基因疗法可以通过将载体直接注入患者来递送(体内)或者载体可以递送至从患者血液或组织收集收获的特定细胞(离体)。用一种叫做转导的方法将载体引入患者的细胞。与离体方法,在将它们被注入患者之前随后在细胞培养中扩增改性细胞。

非病毒方法,提供了一些优点,包括提供更大的基因,简化的生产和减少生物安全问题。然而,它们已被证明在提供遗传物质方面的效率较低,并且在某些情况下,治疗益处是短期。最近的非病毒方法的改进正在增加这种方法的兴趣。

迹象

也许最常被谈论的基因疗法是用于癌症免疫治疗的基因修饰细胞疗法,这是有充分理由的。2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)的临床癌症进展报告将嵌合抗原受体T细胞(CAR - T)过继免疫治疗列为本年度最重要的临床癌症进展。CAR - T疗法是基因疗法和免疫疗法,通常被称为基因修饰细胞疗法。简而言之,CAR - T从病人身上提取被称为T细胞的免疫细胞,然后通过基因工程使它们表达能识别病人癌细胞的嵌合抗原受体(CARs)。然后将细胞注入患者体内(这一过程称为过继细胞移植,简称ACT)。这些经过改造的细胞在血液中循环,成为靶向并杀死表达抗原的癌细胞的“活药物”。随着CAR - T在临床试验中的许多早期成功,它有很大的希望可以用于治疗各种血液和实体肿瘤癌症。

毫不奇怪,癌症是迄今为止,在该地区的65%的基因治疗临床试验中,研究了最大的适应症。第二类最受欢迎的适应症是含有11.1%的异种疾病,其次是传染病(7%)和心血管疾病(6.9%)舍入前四个适应症。4.

从实验室到商业化的基因治疗

如所讨论的,基因疗法代表了治疗性的新范式,并且关于它们如何在更大的医疗保健范围内进行管理。这对几个关键领域的影响范围广泛,包括:监管,制造,患者教育,报销和物流和分布。虽然该过程可以在现有的生物制剂上建模,但是有很大的优惠是需要解决的基因治疗的不同。

随着临床成功和市场投资增加,许多基因治疗公司正在寻求制造和商业化的铅疗法。但是,在观察这些产品如何在适当的规模和合理的成本上,仍有几种挑战必须考虑。随着基因治疗产品复杂,可以使用各种载体和细胞系,复杂于此任务的事实是没有“一种尺寸适合所有”方法。

基因治疗制造

基因治疗制造是基因治疗是否将成功商业化的关键部分。利益攸关方在开发中尽早包括流程开发和制造计划,以跟上基于基于基因产品的快速流动通过临床景观。在产品完全表征和运行制造过程不会产生正确产品的风险之前,在制造技术中投资过早,在制造技术中的投资过早有一个关键的余额。在另一端,投资太晚意味着试图扩大一个可能不满足需求的过程,这可能变得非常昂贵和风险。出于本出版物的目的,我们将专注于病毒载体制造。

该行业的制造能力也非常关注,病毒载体制造能力估计比支持当前和未来商业供应要求所需的程度为1-2级。5.作为一些Covid-19疫苗开发计划也使用病毒载体,Covid-19大流行增加了紧张能力。正在进行工作,以通过增加新的制造设施和额外的生产能力来减少短期内的容量紧缩。然而,最耐用的容量增加将来自改善制造实践以提高过程生产力。包括工程细胞系的进步,用于提高生产率,改善质粒和构建体以及提升过程回收是目前正在探索的各个领域。例如,当前过程恢复相当低,小于20%。如果将恢复增加到50%,则可以将制造要求缩短两半。

基因治疗公司还需要了解他们的产品可根据其产品是否填补未满足的需求或解决严重危及生命情况的情况来了解哪些监管途径。因此,有几种加速途径可用于基因治疗开发人员。如果产品在加急时间表下指定,那么这将影响制造时间表,因此需要在流程设计,扩大,资格和持续验证期间考虑。

评估现有流程

许多用于使病毒的临床前的过程基于学术协议,其中规模和质量不是最重要的。重要的是确定当前的过程是否可扩展到临床和商业制造以及是否可以满足质量需求。原材料,细胞基板和工艺耗材的良好制造规范(GMP)要求更加苛刻,并且获得这些关键项项目的潜在长期交付时间可能是具有挑战性的。因此,评估现有流程将有助于设计临床和商业制造的过程开发。它还有助于开发准确的时间线作为需要更多变化的学术过程将需要更长的时间来移动到临床/商业上兼容的过程。

可扩展性

SCALE是设计制造过程时最大的考虑因素之一。这可能是实现挑战,特别是如果产品的批准时间表加速。确定规模意味着鉴定临床试验和最终商业制造需要多少材料。预计的制造规模是通过以每年X患者的数量X剂量/所需的每年批次计算来计算预计的制造规模。因此,例如,如果您计划每位患者每年治疗200名患者(VG),则需要了解一个过程和设施可以在单个批次中进行多少。

由于产品需求和治疗的患者的数量通常会随着产品通过临床试验阶段进行并进行商业化而增加,所以重要的是设计过程是可扩展的,并且批判性质量属性具有很好的特征。因此,必须适当定时投资过程开发和优化,特别是如果产品已被监管机构授予加速批准过程。

还可以进行基因治疗,例如在具有非常低的患者群体的罕见单一疾病中,不需要进行缩放。在这些情况下,可能有可能满足所有产品需求,而无需进行扩展。这就是了解疾病指示的规模对于制造过程设计至关重要。

内部或外包制造业

据估计,大于65%的细胞和基因治疗制造业将外包给合同制造商,并且基因治疗开发商可能需要在获得合同开发和制造组织(CDMO)生产能力之前等待高达18至24个月。6.这使得开发人员对开发时间表早期建立制造计划至关重要的是,通过确保内部或外包制造资源。

被治疗的患者人口是决定内部制造与外包制造到CDMO的关键考虑因素。在常规药物中,预计患者患者的发生率与患者的患病率的比率将很高,以便资本支出,例如建立制造设施所需的资本支出,可以在多年内摊销。相比之下,对于遗传疾病,流行率的发病率的比例可能相当低。这意味着在发布后的最初几年内普遍存在的人群,然后仅需要制造工厂来治疗罕见和超稀有疾病的发病率。这意味着与建立制造工厂的资本用于单一基因治疗,该资本必须在产品发布后几年内摊销。这可以使商业案例建立自己的设施相当高。

超出资本的费用和奉献以建立制造能力,必须考虑基因治疗公司及其管理所需的时间和资源。根据最近关于英国细胞和基因治疗行业的目前和预测技能需求的报告,从2019年到2024年将增加112%的职位。在包括制造业的生物加工角色将增加126%,供应链和物流,流程开发和全质量。这种熟练员工需求的增加引起了对产业增长所需的招募或保留的担忧。涉及该报告的公司也表示关切的是,学术课程不会制作行业准备毕业生和毕业生毕业生。7.为了帮助满足这种需求,已经建立了基因治疗培训中心。例如,Biocentriq™是新泽西州创新研究所(NJII)的细胞和基因治疗开发和制造中心和卓越中心。瑞士弗里堡的生物契托能力中心(BCC)是另一组,为基因治疗制造提供实际培训。

公司必须能够建立该设施的设计和规模要求,往往有限的确定性最终需要,潜在的发射量和市场渗透来指导规划。外包可以作为一种有效且经济的桥梁,直到获得产品需求的更大确定性。然而,对于基因治疗公司,难以在他们需要的时间范围内找到CDMO合作伙伴或固定生产老虎机,建立一个小型的早期GMP设施可能有意义。还可以建立独特的伙伴关系协议,以代替全外包,例如一门塑料或公寓安排。

最终,基因治疗公司在决定是外包生产还是内部生产以及实施每种选择的适当时机之前,必须权衡几个因素。

制造工艺

病毒载体系统是迄今为止应用最广泛的治疗性基因产品的方法,因为其传染性和将特定基因导入细胞的能力。除了创造一个安全有效的产品,该行业还必须寻找提高产能、降低产品成本、提高疗效的方法,并采用分析方法,不仅可以实现流程优化,还可以提供对监管审批至关重要的信息。在改进现有方法的若干方面取得了进展,并出现了一些重点的关键领域。下面的制造类文章将详细介绍这些内容。188jinbaobo

无菌制造管制

无菌处理称为“处理受控环境中的无菌材料,其中调节空气供应,设施,材料,设备和人员以控制微生物和颗粒状污染到可接受的水平。”8.虽然无菌控制在制药制造中是司空见惯的,基因和基因修饰细胞疗法方面使无菌过程甚至更加关键。

对于病毒载体生产,重要的是要理解内置于过程中的无菌控件水平。无菌控制在具有封闭制造的过程中更大,在具有手动的系统中更少,开放过程。此外,重要的是要考虑矢量批量是否可以消毒。例如,病毒间隙用于AAV和慢病毒过程的某种程度,其赋予了病毒安全程度。9.可以清除污染物的水平和可用于该区域的方法,这些方法决定了具有污染风险的区域。

基因改造细胞疗法的风险更高,因为在这些过程中通常有更多的开放式手术。这些培养通常包括更高的风险,动物来源的原材料。8.此外,常用的病毒间隙和无菌过滤方法是不可能的这些疗法。因此,对预防污染的关注是最好的方法。这意味着良好的无菌技术,转移到自动化过程并尽可能地移除操作员处理。此外,在培养前使用的原料的无菌过滤除去或灭活任何病毒或细菌是重要的。

图片由Pall Corporation提供

监管考虑因素

目前,美国和数百种产品中有六种批准的基因治疗。食品和药物管理局(FDA),通过雇用更多审稿人并迅速发展急需的监管框架来回应挑战。

但是,在2020年,也有监管失望。这包括食品和药物管理局(FDA)否认生物罗素血友病A基因治疗的批准。当病人治疗剂报告其停止的基因治疗临床试验中的第三次死亡时,另一个挫折来自稀有遗传神经肌肉病症。死亡的三名患者来自高剂量AAV矢量队列。围绕在治疗中使用高剂量AAV载体的关注。研究人员正在研究将靶向特定组织的工程衣壳的方法,从而能够降低给药要求(参见上游制造商品以获取更多细节)。这些挫折的外带是需要改善净化和分析,而FDA可能会期待开发人员和监管机构扩大对基因治疗特征的理解更多的数据。在遵循的监管文章中将提供更全面的监管审查。

偿还策略

基因疗法为付款人带来了新的不确定性。从付款人的角度来看,昂贵的一次性治疗的风险很高。如果您考虑如何发生传统的报销,则这并不奇怪,付款人在较长时间内支付较低的疗法成本。在这一模型中,付款人随着时间的推移,应对投资的价值。随着基因治疗模式,他们支付大型成本前期,这项投资的价值并不累计,直至更高。使事项复杂化,如果订阅者留下计划,则付款人没有机会获得投资的价值。

由于基因疗法是一种新型药物,其疗效的持久性仍存在不确定性,人们希望这种疗法能够治愈或持续很长一段时间,但这还有待证实。较小的计划将更难为这些罕见的情况制定计划,并确定他们的计划需要为多少种情况进行预算。

好消息是,绝大多数付款人今天覆盖并报销基因治疗。他们正在使用基因治疗开发人员,以创造新的融资和偿还解决方案,以确保所有计划成员作为付款人转型支付模式,以解决一次性高成本基因治疗治疗的挑战。对于当今付款人使用的特定报销解决方案,请参阅我们的偿还文章。

供应链安全

传统的生物制剂供应链经过多年的发展和完善。它经过了审查,以确保供应链的每一个方面都有安全措施和冗余,以减轻任何风险。特别是基因疗法和基因修饰细胞疗法,其中一些措施是不可能的。例如,基因修饰细胞疗法是个性化的自体治疗。这不仅需要向患者提供治疗,还需要协调和收集患者材料到生产地点。此外,这些活动必须按照非常严格的时间表进行。例如,诺华已经声明,他们的目标生产周转时间从收到患者材料到产品退货只有22天。吉利德表示,Yescarta®的平均周转时间为17天。与传统的生物制剂不同,这些疗法没有冗余。他们是个性化的病人; there is no back up and no margin for error.

这些疗法也是复杂的运输,它们需要严格的温度控制,产品安全性,并且必须不断监测合规性。根据近期由Cell和Gene治疗供应链上的Cryoport的文章,他们说“运输系统应包括以下元素:通过超出ISTA标准的先进内部和外部包装验证和减震;最先进的露天技术和重新验证过程,以确保低通持续时间的积极监测和确认每批货物;基于冗余GPS,蜂窝和WIFI网络的主动装运级别跟踪在全球范围内不断监控;和24/7/365支持能够介入紧急情况的人员。没有例外。这些是必须通过全球采用的标准,以确保患者安全性和细胞和基因治疗(CGT)成功。“10.因此,必须仔细计划供应链物流,具有大量专业知识和错误的空间。

图片由Cobra生物制剂提供

提供者和患者的教育和获取

提供者和患者必须访问该产品是重要的。该访问可以是物流形式,例如具有基于细胞的基因疗法,确保患者可以进入部位收集其细胞或组织并提供治疗的输注。提供者理解适当的收集和输液方法是重要的。成本也是访问的一部分,因此确保报销覆盖范围很重要。此外,患者越来越多地成为自己的待遇和与思想领导人的联系,患者倡导群体的倡导者在帮助教育社区的产品中可以非常宝贵,以及与付款人合作以确保保险。在公司的演变中涉及的商业集团可能是非常有益的。这些专业人员可以进行商业预测,识别和与患者倡导群体进行互动,并为合适的目标产品概况建立框架。最初和正在进行的利益相关者教育是任何商业化计划的关键部分。

在结束时

很明显,基因疗法在治疗疾病方面存在巨大的承诺,但与任何新兴疗法不同,仍然存在仍然克服的挑战。好消息是,最近的产品批准和临床成功已获得投资和资源,以改善当前的制造流程,并建立看到该行业达到全部潜力所需的支持基础设施。

供应商已经做得很好,创造了创新,适合目的产品,解决基因治疗产品存在的独特挑战,需要更多的创新。开发人员正在有效地利用从单克隆抗体生产中学到的经验教训,以加快新工具的开发,以确保持续成功。在回顾后,自1989年的第一次临床研究以来,基因疗法已经走了很长的方式,并且期待基因疗法具有巨大的潜力,可以提供指定的巨大潜力 - 医学的未来。

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