对基因疗法来说,这是不平凡的一年

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《基因治疗成功制造和商业化的见解》

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成熟的调控框架和不断增加的产品和过程理解推进了基因治疗部门。

在许多领域混乱的一年里,2020年对基因治疗来说是多事之日——有很多进展,也有一些挫折。今年到目前为止,值得注意的事件包括一项新的基因治疗批准,FDA指南的定稿,FDA努力管理越来越多的申请,广泛预期的批准没有批准,以及一项由于患者死亡而停止的试验。

FDA准备增加审查和批准

到目前为止,一种基因治疗已于2020年获得批准,但还有许多产品正在开发中。1事实上,FDA雇佣了50多名审查员2处理超过900种新的研究性基因或细胞治疗药物的应用。3.从这个角度来看,FDA预计新的基因疗法的应用每年会翻一番。事实上,前FDA专员斯科特•戈特利布(Scott Gottlieb)预测,到2025年,美国每年将批准10至20种基因疗法。4

美国基因治疗调控框架成熟

在基因治疗调控框架方面,2020年带来了丰厚的回报——六份指南定稿,并出台了新的指南草案。

反映了基因治疗的多样性和特异性,一些最终的指南相当具体,特别是针对血友病和视网膜疾病。其他最终指南确认了一些问题,如人类基因治疗产品和基因治疗药物的长期随访。5该行业不断发展的监管成熟度,将使该行业和监管机构都能更快地取得进展,增强信心。

高调的否决令该行业感到不安,同时也显示出了进步

人们普遍认为,在审查对罕见疾病的一次性治疗方法方面,人们相当宽容。出乎意料的是,在血友病A基因治疗竞赛中领先的生物医药公司(BioMarin)被拒绝批准。它对Roctavian的应用包括来自1/2期研究的几年数据和正在进行的3期研究的中期结果。然而,FDA要求获得为期两年的3期临床试验数据,以显示对试验参与者出血率的“持久影响的实质性证据”。6

对生物医学领域来说,这种拒绝无疑是痛苦的,但这表明该领域的知识基础和对可接受的基因治疗特征的理解正在进步。门槛正在提高,这标志着基因疗法正在向更广泛的应用迈进。

大剂量AAV毒性受到质疑

虽然腺相关病毒(AAV)载体已被证明是非常有效的遗传物质传递载体,但高剂量系统给药的毒性问题越来越受到关注。尽管遇到了挫折,制药行业仍致力于研究大剂量系统性AAV与致命毒性之间的关系。7最终,鉴于AAV载体的广泛使用,这一增加的理解将有利于整个基因治疗部门。

尽管面临不断的挑战,分析方法仍在进步

也许基因治疗发展中最伤脑筋的方面是,虽然对产品和过程的理解以及调控框架正在成熟,但仍有许多未知因素会阻碍分析的发展。这种状态不太可能改变;随着行业和监管机构的知识和经验水平的提高,门槛将继续上升。下面将讨论与分析开发相关的一些常见挑战。

方法验证

对于其他生物治疗药物,基因治疗工艺验证要求有很好的定义,工艺性能确认(PPQ)方案包括预定的接受标准。然而,由于有限的生产数据和方法可变性的可能性,很难设定验收标准。

此外,许多方法,如滴度法,由于与突破性疗法相关的具有侵略性的时间线,都仓促地通过了开发和验证。通常情况下,它们没有完全发育以防止高水平的可变性。进一步增加验证挑战的是,随着工艺和产品知识的增加,方法正在进一步优化或与PPQ一起重新开发。然而,这些优化工作有时会导致预定义的验收标准的失败。在其他情况下,由于该方法已知的可变性,验收标准设置得如此广泛,以致于提出了实际规范与临床经验的相关性的问题。

显著的基因治疗方法验证挑战

体外效力是基因疗法研发人员面临的最大挑战。根据FDA指南,建立的方法必须反映产品的相关生物学特性:基因转移能力(传染性)和表达基因序列的生物学效应(效价)。8对于许多基因疗法,其作用机制尚不完全清楚;因此,表达基因的下游影响尚不清楚。这使得产生一种一致的效价方法变得非常困难。

宿主细胞蛋白(HCP)杂质检测可能会成为一个绊脚石,很大程度上是因为许多公司没有开发内部方法。相反,他们使用的是商用试剂盒,但最终由于试剂盒消耗而停止使用。因此,下一代试剂盒可能会导致检测结果和/或灵敏度的重大变化。此外,随着它们的发展,HCP试剂盒的灵敏度可以提高,反映出更高的残留HCP水平——重置规范和额外的方法验证可能会产生结果。

基于单元的化验,如在体外效力或传染性,总是包括固有的可变性由于细胞的性质。为了减少可变性,许多公司增加了在相同操作条件下进行的独立检测或独立样品数量的n,以获得一个报告结果。n=3正成为降低可变性的标准。

空衣壳与满衣壳的比例这是另一个持续的挑战。一些公司最初依赖两种高度可变的方法,载体基因组(vg)滴度和衣壳滴度,来计算空衣壳与满衣壳的比例。由于每种方法固有的可变性,最终报告结果的可变性是复合的。例如,如果确定的vg滴度在规格的较低端,而衣壳滴度在较高端,则生成的比率将显示较低的完整衣壳比率。由于历史数据的可变性,许多团队正在开发新的方法,如分析性超离心法(AUC),以便在开发后期甚至在PPQ期间确定空衣壳与全衣壳的比例。

分析员到分析员的可变性由于操作员的错误必须大幅度减少,以提供所需的一致性。在可能的情况下避免手动操作是一个重要的措施。例如,应该使用产生一致结果的电子细胞计数器来确定细胞浓度,而不是手工细胞计数。分析师与分析师差异的其他来源包括培训不一致或不足以及分析师太少。

FDA和基因治疗过程验证

工艺验证研究通常不需要用于早期生产;9因此,大多数IND提交的文件将不包括它们。相反,FDA要求基因治疗开发商利用早期生产经验来评估工艺改进的需求,并支持未来的工艺验证研究。也就是说,不能对初始过程做太多的改变,因为初始过程产生了用于一期试验的材料,以获得突破性治疗指定。

有效的验证需要对产品的关键质量属性(cqa)有一个全面的理解,这是具有挑战性的。此外,开发人员需要确定将影响cqa的关键过程参数(CPPs)——必须使用基于风险的方法来识别最有意义的过程控制策略。除了获得尽可能多的过程参数的全面理解之外,基于风险的方法必须识别那些缺乏理解和控制的过程。

关键质量属性(CQA)

为了预测可能的临床结果,必须在多大程度上理解cqa和作用机制?开发人员和监管者需要对产品的理解达到什么程度才能获得信心?

这些问题并不容易回答。尽管近年来基因治疗的发展已经取得了显著的进展,但我们对结构-功能的理解仍在发展。简而言之,关于基因疗法为何有效或无效,我们的知识仍然存在缺口。或者更具体地说,为什么一批有更高的滴度和/或空衣壳、部分衣壳或全衣壳比下一批多或少。尽管观察到有希望的临床结果,过程变化的原因并不总是很好理解。

为了达到足够的理解和过程控制水平,开发人员必须开发针对其基因治疗平台的检测方法,包括载体基因组滴度、衣壳滴度、传染性、HCP、残留DNA、聚集物等。与所有产品属性一样,随着产品开发的进展,产品特性必须继续变得更加健壮。

结论

基因治疗领域在2020年遭遇了一些挫折,包括FDA拒绝了一项广泛预期的批准,以及在一项使用大剂量AAV载体的试验中有3人死亡。这些事件谦卑地提醒我们,行业和监管机构都还有很多工作要做。

然而,现在美国已经批准了6种基因疗法,数百种产品正在研发中,基因治疗领域正在取得巨大进展。此外,急需的监管框架正在迅速发展。最终,基因疗法开发者将继续在产品一致性和理解方面取得进展,从而实现基因疗法提高生活质量和拯救生命的承诺。


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