基因治疗成功配方中的秘密成分

在这期播客中,我们与美国细胞和基因治疗生物处理副主任拉提什·克里希南(Ratish Krishnan)和MilliporeSigma谈论基因疗法在改变医疗范式方面的巨大前景,以及在制造和解决方案方面的挑战。

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采访一开始,我们就讨论了基因疗法改变医疗范式的巨大前景,以及实现这一前景的挑战。我问拉季什能否解释一下,他认为基因疗法生产中最大的挑战是什么。他解释说,他相信公司已经兑现了这项技术的承诺,这可以从批准的基因治疗疗法的稳步增长中看出。尽管如此,制造业仍然面临挑战,他将这些挑战分为三个主要领域。

  1. 独特-与单克隆抗体生产不同,病毒载体工艺没有公认的工艺开发、生产能力或能力模板。此外,在工艺开发中必须考虑多种AAV血清型,并根据目标适应症考虑不同的剂量要求。最后,在病毒载体生产方面普遍缺乏既定经验。
  2. 迫切 - 这解决了供需问题。因为这些治疗剂旨在治疗稀有疾病,所以过程开发和制造的时间表被压缩。竞争市场不仅包括过程和分析发展,而且还包括技术转让和制造时间。
  3. 不确定性-由于缺乏历史数据和较短的历史相比单克隆抗体同行,有一个焦点在演变的监管情况。目前正在起草指导方针,以适应这些新疗法,同时仍然要考虑到患者的安全。

接下来,我询问他是否可以分享Millipateigma在为这些挑战提供解决方案方面的作用。他描述了Milipiregma如何利用他们的350年的成功历史,例如小分子,单克隆抗体,血浆和疫苗,以支持其基因治疗顾客。他们认为,通过为客户提供优质的产品,服务,教育资源和合作,对基因治疗进行综合和整体方法。

具体而言,他讨论了它们如何创建既适合目的和有目的地为病毒载体制造的基因治疗产品。它们提供分析测试服务及其日常平台测试方法为客户提供开发时间密集型定制方法的客户提供释放测试。这是加利福尼亚州Carlsbad的CDMO制造能力,他们在有超过25年的病毒矢量制造平台经验。

他继续说,他们还有内部研发实验室,致力于生物处理新的方式。众所谓的M实验室的艺术协作和创新中心位于全球范围内,客户也可以杠杆杠杆。

评估,他认为成功的食谱中最重要的成分是过程和技术咨询中同事的全面专门知识,包括每个单位运营和单一使用和硬件团队的免费流程开发支持和技术管理。客户教育是另一个有权访问生物过程相关主题的各种课程的关键资产,包括基因治疗。最后,他解释说,Milliporeigma与将其视为他们疗法商业化旅程中的合作伙伴的客户具有非常密切的关系。

然后我们讨论了生产能力,以及它如何被估计为比我们在开发中满足基因治疗需求所需的低1-2个数量级。此外,Covid-19加剧了限制。他解释说,我们在基因疗法方面处于一种特殊的情况,需求远远大于供应,这造成了目前的生产能力瓶颈。

大流行已经使原材料和产品的可用性从产品供应链和交付的镜头上更具挑战性。他分享了一些新的模型客户专注于带来治疗,将其单克隆抗体,血浆或疫苗到市场上的抑制大流行,他们观察到基因治疗临床试验和监管备案是延迟的。当公司遵守社会疏远措施并暂停面对面参与时,关键实验室活动也受到了打击。

无论大流行如何,患者仍在等待使用病毒载体的这些救命治疗方法。来自经验,差异认为,我们应该确保客户采购团队和供应商账户管理人员之间积极主动沟通和对话。对于内部制造业,尽可能准确地预测供应需求将是至关重要的。相反,对于外包供应方案,必须建立与CDMO关于应急计划的预先讨论,以确保药物供应。

除了大流行,RATISH强调,使用模板化过程和优化过程将确保及时扩大,避免技术转移和制造无论是内部还是在CDMO中的任何惊喜。

然后,我询问了基因治疗的压缩时间表以及如何使诊所能够更快的时间来完成任何东西。RATISH说,有几个组件可以更快地实现诊所的时间。在过程开发过程中具有易于病毒载体的平台过程携带大量重量。即使整个过程可以进行模板,可以在诸如上游生物反应器,收获步骤,深度过滤,色谱和填充和填充和完成步骤的部分中平板电脑操作。在Carlsbad的CDMO上,Ratish表示,他们在使用模板过程分析后,他们进行了一项研究,在那里他们在分析时预计估计时间为14-18个月。他讨论的其他催化剂包括更好的过程理解,对原材料的风险缓解,以及病毒和其他剩余间隙和质量概况等策略。建立和确保在内部或CDMO提供临床材料也非常重要。

最后,也许最重要的是,RATISH推荐利用供应商的经验。由于供应商提供所有原料制作药品。它是早期和经常与供应商进行举办的关键,因为毫升等供应商可以通过为他们的工作提供帮助,与他们一起工作,或帮助他们自己制作产品。

接下来,我要求评价对确保基因治疗开发商的监管过程成功至关重要。他说,重要的是要强调质量的第一心态。产量很重要,但质量超过任何一天的产量。设计和开发使用化学定义或动物原料的优质原料的过程也很重要。他提到了Milliporeigma的苯并酶®内切核酸酶安全加为emprove®专家产品,完全是从上游原料发酵过程中使用的动物源性产品。随着病毒载体的监管指导方针的制定,重点是在这个过程中使用高质量的原材料。

他继续说,我们还应该设计一种如此稳健的过程,这种过程是宿主细胞蛋白,DNA等的残留杂质低于可检测水平。具有适当的不定因子控制策略的药品的明确定义的质量外形,即使目前是灰色空间,也很重要。

对于AAV,记住药物产品中剩余空衣壳的百分比也是至关重要的,即使目前没有明确的指导方针来确定数字。最后,使用合格和验证的方法来表征细胞库、中间体和微孔菌释放测试是正确方向上的步骤。

我们接着讨论了如何提高产量和可伸缩性。拉蒂什说,他觉得,无论项目处于什么阶段,总有机会改进过程。优化往往比速度更重要,因此保持策略的简单性是关键。

为了提高收益率,您需要在上游产生更多的载体,并在下游失去较少的向量,他笑了说,对于任何在生物处理的人来说,他们都知道这比完成更容易。该行业有趋势,提高产量和可扩展性,例如使用细胞系和化学定义的培养基使用悬浮培养,以最大化生物反应器的产生。他强烈建议听众看看Miliporeigma的VirevusExpress™平台,用于Lentivirus生产及其即将到来的AAV生产的昆虫细胞系平台,这是rhabdovirus负面。

在收获后的深度过滤和澄清过程中使用的合成介质的过滤器也有进步,例如在大多数情况下,Millistak®pro过滤器支持一步澄清。工艺优化和避免其他单元操作的损失,如使用fractoels®和Eshmuno®离子交换树脂进行色谱步骤,使用Pelicon®膜和胶囊进行切向流过滤,以尽量减少超滤和透析的损失,最后使用Millipak®过滤器过滤步骤。

对于可伸缩性,在设计流程时尽早开始考虑扩大活动是很重要的。例如,考虑使用悬浮向上而不是贴壁细胞。与超离心法相比,采用色谱法进行纯化。每种方法都有利有弊,在流程开发的早期评估这些选择是很重要的。

然后,我们讨论了许多基因治疗开发人员如何在将生产过程中从研究中移动到临床使用时,我要求评估他对具有这些挑战的开发人员的建议和建议的时间和专业知识。他说,这里有两个重要的成功因素,时间和专业知识。未在流程优化上花费时间可以恢复伤害程序。该过程是基因治疗中的产物,因此花费时间对过程开发和优化流程来说至关重要,因此他们达到了当前的需求。

回顾一下,他说,这将帮助他在以前的角色中的建议是技术专业知识,而且作为客户,这是完全理解供应商像Miliporeigma这样的能力给桌子带来的能力非常重要。这些能力有时被忽视,因此很高兴将供应商作为解决问题的伙伴,并借鉴他们的经验,因为它是一个很好的知识来源。很少有供应商可以将产品,服务,资源和培训的完整组合,作为Milliporeigma可以的综合服务。加速程序和前进基因疗法从长凳到诊所的最佳方法是通过伙伴关系和合作。

最后我问他是否还有什么要补充给听众的。他说,他可以与从事基因疗法的客户建立联系,并称赞他们以前所未有的速度开发了新型疗法。基因疗法给以前没有希望的病人带来了希望。

病毒载体与已知的未知和未知未知数是复杂的。有些人将基因治疗放在同一基座上作为月球上的标志性着陆。其他人的基因治疗开发具有在冲刺速度下运行的马拉松或在飞机上跳出时的跳伞。差异认为这些都是真的。他继续说,现实是基因治疗中可能没有银牌,赢家可以采取所有市场份额的特定迹象。产品和服务在商业化之旅中很重要,但基因治疗成功配方的秘密成分是您合作与解决您最棘手的问题的人士带来的专业知识。

了解更多关于MilliporeSigma基因治疗产品线和服务,请参阅emdmillipore.com/genet30.

默克公司的生命科学业务,达姆施塔特,德国运作为MilliporeSigma在美国和加拿大。

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